圖片：記載米特里達梯(Antidotum Mithridaticum 或mithridate)配方的羅馬百科全書《De Medicina》(圖片引自維基共享資源)。
作者：嚴融怡
毒物學其實可以追溯到的時間非常久遠，大概可自史前時代以來人們所對於各項毒性物質的生活經驗與紀錄的傳承，在世界各地包括中國的本草體系藥典、印度阿輸吠陀體系藥典 以及古希臘羅馬體系的藥典等等。今日的毒物學主要是探討特定物質所對於生物體產生的生物性與化學性等各類作用機制效應。而毒理學則更加入生理學的知識和機理，探究毒性 物質所在生物體分解代謝、半衰期、致畸胎性、對各項生理作用與遺傳作用等干擾、對生物組織結構所可能產生的置換效應或累積效應等；以及晚近以來加入生態學觀點所探討毒 性物質所在生態環境中所造成的生長抑制、在環境中的半衰期、生物之間以毒性物質進行的拮抗作用或保衛機制、毒性物質所在生態環境的擴散和傳輸、透過食物鏈的生物累積作用、以及毒性物質受生物作用後的化學型態轉變等等。
圖片：蘇格拉底之死(大衛繪製)(圖片引自維基共享資源)
上古時代，人們其實是在嘗試各類藥物與食物的過程中意外發現一些特別帶毒的植物或是礦物質，於是這就逐漸成為了毒藥的來源。毒藥的運用剛開始是用在殺蟲、殺猛獸，後來也用在作戰，再到後來，也被拿來用在政治鬥爭與清算。著名的希臘哲學家蘇格拉底因為得罪雅典主政者，後來正是被判處服用毒堇的死刑。毒堇(Poison hemlock)是柏拉圖所描述毒草，當時地中海區域除了毒堇(又稱為毒參，poison hemlock；Conium maculatum)，含有劇毒的毒芹鹼(Coniine)，是常見的死刑犯伏法毒草，另有毒芹(Water hemlock，Cicuta virosa)、毒水芹(Hemlock water dropwort，Oenanthe crocata)：這種主產於撒丁島含有神經毒素的毒藥草，可能正是腓尼基城邦用於人祭的毒草，據說古腓尼基會讓老年人與死刑犯喝下某種會產生致幻反應並在死亡時露出詭異微笑的毒草。(算起來人類真是超級會自相殘害的生物物種了)。有毒藥，自然就會有解藥。但是在沒有毒物學各類系統性與定量性的研究 之前，其實對於任一毒性物質要解毒，那真的是非常非常困難的事情。然而一些毒物質太過厲害，解毒藥的發展也因而迫在眉睫。大希臘化後期，城邦的各國之間或是王國本身的 王位繼承之間，經常發生一些以毒藥刺殺謀害的事情。位在安納托利亞北部的希臘化城邦王國之一的本都王國(Kingdom of Pontus)國王米特里達梯六世(約公元前114～63年， Mithridates VI of Pontus)一心想要消滅羅馬，他曾一度稱霸於小亞細亞，並且差點消滅了羅馬。但可惜最後被羅馬野心家龐培所破因而敗死。不過米特里達梯六世由於有鑑於周邊國家經常發生的毒殺事件，自己也一生活在被人毒殺的恐懼陰影當中，他因此成為古代最積極研究解毒的掌政者。他在位期間曾以重罪犯和死囚來試毒，並且召集學者尋找可能 的解藥。這位王者對解毒這件事情非常偏執，甚至到了自己每天都進食少量毒藥以讓自己身體設法對某些毒藥產生抗性(不過他運氣很好，他是因為最後兵敗才自殺的，而不是意外死於中毒)據說他後來真的找到一個號稱萬用的通用解藥配方可以對付當時大部分的毒藥配方。並且命名為米特里達梯(Antidotum Mithridaticum 或mithridate)。當本都王國與羅馬共和國的長年交戰從一開始的優勢到最終兵敗如山倒，米特里達梯六世也帶著自己的兩個女兒一起殉國了。龐培攻入本都之後，將米特里達梯六世的解藥處方與對各類藥草的記 錄都帶回羅馬，並交給學者翻譯解讀。後來被學者小普林尼(Gaius Plinius Caecilius Secundus)描述了7000多種毒藥，其中還曾有一種鴨子據說以有毒的食物為生，牠被餵食有 毒植物不會受到中毒傷害，因此本都國王以牠的血液來作為製作米特里達梯解藥的素材之一。但據說這個解藥裡面的藥物組成份甚多，依據羅馬提比略皇帝時期的學者凱爾蘇斯 (Aulus Cornelius Celsus)所撰寫的羅馬百科全書《De Medicina》的記載包括了艾菊、菖蒲、金絲桃、波斯阿魏、金合歡汁、伊利里亞鳶尾、白豆蔻、茴芹、龍膽根等等藥草以特定的配方比例所組成。
進入中古黑暗時代以後，由於世道混亂，巫術與各類訛傳、秘典盛行，毒藥與解毒劑也因而四處傳播，不僅運用在醫藥或各種需求，也混合運用在很多當時所號稱的魔法或巫術當 中。而中亞到近東地區則開始盛行一些暗殺集團專門懂得運用秘方毒藥來為政客暗殺政敵。一些懂得這些配方的煉金術士開業為人看病或解厄，逐漸成為藥劑師的源流。藥劑師的 家中總是有著一大堆神奇的瓶瓶罐罐，人們這樣的印象也一直持續到牛頓與笛卡兒甚至拉瓦節的時代。在這一時期許多礦物物質開始成為毒藥的重要配方，當中包括砒霜(三氧化二 砷)這種無論東西方都占極大宗的毒藥物質。古代東方之所以用銀針試毒(後來傳入西方則會由侍者刻意使用銀器盛裝食物)，那是因為古代三氧化二砷純化的情形不佳，因此經常含有硫化物這類的伴生物質，而銀和硫是很容易產生化學反應生成黑色的硫化銀的。不過銀針試毒不見得每次都可以成功，失敗率或誤判率仍然是很高的。在中古近東世界甚至還有 毒殺犯在1000年之內都無法被查出兇手。中古時期隨著煉金術的發達，一些強酸和純化物也被配製出來，像是賈比爾(Jabir ibn Hayyan)所配製出的硝酸、王水與升汞等等除了用在鍊金術或礦物學的研究，其實也都可以被作為毒藥製劑的原料。
隨著毒藥的到處氾濫，而下毒或誤食誤用的中毒事件也越來越頻仍。這使得中世紀後期，毒物學的研究日趨重要了。這時候出現了一個重要的學者專研了許多不同的毒性物質─巴拉塞爾(Paracelsus，又譯為帕拉塞爾斯，1493年－1541年)，這也是現今最常被奉為毒物學之父或毒理學之父的早期科學家(那時候科學和煉金術還處在曖昧不明)。巴拉塞爾是中 世紀後期瑞士集醫師、煉金術士、占星師於一身的怪傑。他真正的全名相當長─菲利普斯·奧里歐勒斯·德奧弗拉斯特·博姆巴斯茨·馮·霍恩海姆(Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim)，簡稱Paracelsus，他作為蘇黎世醫生兼化學家威廉‧馮‧霍恩海姆(Wilhelm von Hohenheim)的兒子。16歲時就開始在巴塞爾大學學習醫學，後來搬到 了維也納。並於1515年到1516年之間從費拉拉大學獲得了博士學位。他對毒性物質的共通性下了一個非常明確定位的至理名言：『世界上有什麼不是毒藥？一切都是毒藥。沒什麼 物質是真正沒有毒的。只有劑量才決定物質的毒性。』這是一個劃時代的見解，因為他建立了『劑量』的概念。這個概念非常重要，也為日後的毒物學和毒理學研究提供了極為重 要的毒性定量研究的基礎。並且真正建立了毒物學的傳統。
圖片：巴拉塞爾畫像(圖片引自維基共享資源)
巴拉塞爾一生的傳說很多，傳說中，巴拉塞爾除了作為一位醫生，還作為想要創造生命的煉金術師。並且曾經真正製造出了人造人何蒙庫魯茲，並且還擁有賢者之石(關於他具有創 造生命特殊能力的傳聞，也使得他的某些故事看起來很像J·K·羅琳筆下的斯卡曼德先生；有傳說指出塔羅牌中大阿爾克那中的魔術師即是以他作為原型重新改造出來的的)。不過巴拉塞爾所提出的萬能溶劑(Alkahest)的觀點卻不是很成功，萬能溶劑(Alkahest)他所認為世界上所存在的一種可以溶解還原一切物質、力量等同於賢者之石的液體，但它的悖論是 ─如果真的有這種物質，那又要用什麼容器來盛裝它呢？不過雖然萬能溶劑的觀點是失敗的，但是巴拉塞爾仍有另外兩項重要的觀察是對後世醫學和毒物學有重要的意義的，第一 ，巴拉塞爾將醫學和煉金術結合起來，他認為『煉金術的真正重要的價值並非練成黃金，而是要製造有益於人體健康的醫藥品』這句話也成為後來醫藥化學的濫觴。同時，由於父親行醫，巴拉塞爾經常隨父出診，也學習各項知識。他認為人體其實很像是一個化學系統，當其失衡了，便容易生病。巴拉塞爾認為每一種疾病的進程都具有高度的獨特性，而且 每一種疾病應該都會有一種特效的化學治療法。因此巴拉塞爾反對當時人們傳承自古羅馬米特里達梯解藥的觀念─含有許多成分的萬靈藥。而是主張服用單一藥物來進行疾病的醫治(但他還是有錯誤，因為巴拉塞爾曾認為能夠治療人體的藥物一定是礦物質藥物，這因此排拒了不少有效的植物性用藥，但這是錯誤的觀點)。但無論如何，巴拉塞爾的人體是化 學系統的觀點仍舊促進了專科疾病的研究，並有助於後人將有益與有害的藥物加以區別，區分毒性物質或藥性物質之間的單一作用等等。而巴拉塞爾的對物質組成的三元素說(汞、 硫、鹽三類物質)雖然仍是錯誤的，但是在化學分析上卻又較四元素說要更趨近於純化物質的本質，這有助於日後波以耳對傳統煉金術的徹底翻轉和現代化學的建立。
圖片：Alchimia的形象畫─煉金術的化身。木刻版畫由Paracelsus的學生Leonhard Thurneysser於1574年出版(圖片引自維基共享資源)。
不過即便毒理學已開始建構起來。但是直到19 世紀，法國毒理學家Mathieu Orfila才將其真正系統化。毒理學的發展對刑事查案的貢獻尤其重大。一直到十九世紀，毒物殺人仍是 非常普遍的死亡原因，砷毒、私酒毒殺案例更如同傳染病一樣多，但卻每每因為驗毒技術不夠而難以搜證，加上當時的「民選法醫」多為學經歷和法醫牛馬牛不相及的應徵者，甚 至有的背後還有貪污腐敗的官僚在支撐，讓重要嫌疑犯得以脫身。而砷中毒有時會有類似霍亂的症狀，這也是讓當時法醫相當棘手的情形。歐洲自中世紀後期到十八世紀以來曾陸 續出現過相當有名的含砷毒藥配方，包括相傳波吉亞家族(Borgias)在教皇亞歷山大六世在位期間所使用的坎特雷拉(cantarella，傳說它是一種味道宜人的白色粉末，可以添加在各種葡萄酒和麵包當中)、梅迪奇家族的凱薩琳(Catherine de Medici)曾使用的托法娜仙液(Aqua Tofana，又稱為拿坡里仙液(aquetta di Napoli))都是著名的宮廷毒藥，一些毒藥後來也曾有流入民間的情形，其中托法娜仙液曾在1650年羅馬的Tofana及其女兒Girolama Spera從古老配方當中找出 並以化妝品名義販售，但卻造成600多位中毒受害者，其中多數是一些被心生怨懟的配偶所毒害的丈夫...，後來也造成Tofana及其相關人士(包括購買者)被牽連並處死的情形。
英國科學家James Marsh後來改良前人的驗毒法，於1936年公開靈敏度較高的「馬許試砷法」(Marsh test)，讓「死者成為毒殺犯最恐懼的證人」。「馬許試砷法」(Marsh test)的原理是將疑似含砷的樣品與還原劑(例如鋅)和酸(像是鹽酸)一起加熱，砷會因此還原為三氫化砷。三氫化砷是氣體，並且會從溶液中溢出，在玻璃管裡面傳輸到一個酒精燈那裡被加熱，此時三氫化砷因為加熱而分解，砷就會沉積在玻璃表面。這個測定法有效的重要原因在於元素週期表裡面只有兩種元素具有這樣的特性，一個是砷，另一個則是銻。即便有 三氫化銻也可以分辨出來，因為三氫化銻是具有惡臭氣味的無色劇毒氣體，而且很不穩定。James Marsh曾以此科學方法偵破了棘手的毒殺案件。
圖片：「馬許試砷法」(Marsh test)裝置圖。
到了1918年，美國司法工作者兼毒理學家Charles Norris成為紐約首席法醫，他建立了全球第一套法醫體系，並且與Alexander Gettler一起認真地建立世界上第一間法醫毒理學實 驗室，此後真正開啟了毒理學很重要的發展源流。但從Charles Norris到後來環境毒理學的發展，那又是另一段峰迴路轉的故事了。
無論如何，自巴拉塞爾確立劑量的初步觀念後，後來又持續不斷地發展和深化。劑量效應（Dose-Response)成為毒物學和毒理學最重要的核心概念。所有物質均可能因為劑量的超 過而成為毒物，但我們一般所特別稱為「毒性物質」的則是指極小劑量就可以達到毒性反應的物質。不過劑量效應大多仍是針對急毒性物質，在二十世紀之後，人們陸續發現有些 持久性緩毒性物質的作用又和急毒性物質是不同的。而這些新的發現也都牽涉到了更多生理現象的新發現，以及人們所對於毒性物質認知上的突破進展。 (待續)
續集連結：
[個人寫作]從本都王到巴拉塞爾及艾姆斯的毒理學之旅(中)
https://pedology456.pixnet.net/blog/post/99033445
[個人寫作]從本都王到巴拉塞爾及艾姆斯的毒理學之旅(下)
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