圖片：1891年《法蘭西植物圖譜》中的馬鈴薯插畫，馬鈴薯的茄鹼其實是人類較為早期體驗的植物鹼之一(圖片引自維基共享資源)
作者：嚴融怡
大航海時代將美洲重要的農作物如辣椒、金雞納樹皮與馬鈴薯傳入歐洲，這些都是攜帶有特殊生物鹼的植物，從此歐洲人們的歷史開始逐漸受到這些植物的影響。在化學開始真正探討到這些植物鹼的作用之前，植物鹼其實是生活中最常接觸到的鹼性物質，但人們卻又不知其所以然。生活中人們能夠透過苦味（例如苦瓜鹼所造成的苦味)或是鹼性物質所造成的黏膩感，來感覺到這類鹼性物質的存在。然而當十八、十九世紀科學家們正式探索到這些有機鹼類時，才發現這其中極為複雜繁瑣的作用機制、化學結構以及它們所在大自然當中扮演的多重角色(尤其是毒理和藥理作用)以及彼此之間千絲萬縷的關係。發芽的馬鈴薯不能吃，這是因為馬鈴薯發芽之後，芽眼和外皮所產生的大量茄鹼；由於這種物質還會擴散到馬鈴薯內部，而且茄鹼的熱穩定性非常好，一般加熱烹煮是難以破壞它的毒性的，因此人們從急性中毒的事件當中知道這當中的危害性，雖然早期人們還不能分離出茄鹼，只是隱約知道它的毒性。
圖片：法國皇后瑪麗安東尼畫像。雖然這位皇后在歷史上以驕奢著稱，最後更慘死於法國大革命。但她的有些作為其實在當時是有助於科學知識和技術的流通的。(圖片引自維基共享資源)
你很難相信馬鈴薯被引入歐洲剛開始被運用的是花朵，法國的瑪麗安東尼皇后出席舞會時將馬鈴薯花加以配戴，驚豔舞會全場，於是這種植物剛開始是由社交與沙龍等上層社會所運用在裝飾上的。之後才運用在糧食作物的生產，因為馬鈴薯在歐洲很好生長。十八世紀晚期歐洲氣候變遷使得雨季延長而持久，夏季相當潮濕。土壤含水量的增多使得當時許多穀物的生長受阻，但馬鈴薯卻可以適應這樣的氣候型態。很快地馬鈴薯泥和薯片便逐漸扮演人們極為重要的飲食組成，後者甚至日後還衍生為流行零食—洋芋片。但馬鈴薯其實在應用上常必須考量貯存過程可能因為發芽所產生的茄鹼毒性。有一段時間中毒的情形並不少見。十九世紀的馬鈴薯晚疫病的蔓延也讓包括愛爾蘭在內的地區曾經遭遇到極其可怕的饑荒。
1805年，德國化學家賽特納(Friedrich Serteuner)從罌粟花製成品─鴉片當中萃取出一種粗產物，這種產物能夠和酸反應生成鹽，和現在中小學生最熟悉的無機鹼小蘇打與石灰十分類似。後來經由給呂薩克(Joseph Louis Gay-Lussac)等人的確認，發現大自然當中好像有一整個過去酸鹼研究所未發現的全新植物提煉物系統具有這樣的鹼性特質，而賽特納所最先提煉出來的結晶產物就是嗎啡(Morphine，或稱為嗎啡鹼)，這也是人類第一種分離純化出來的生物鹼。這種生物鹼具有鎮痛和麻醉的功能。很快地便被使用在醫學上，但是以其成癮性濫用的情形也不少。畢竟鴉片的本身在十九世紀就已經是經常被濫用，甚至還釀成戰爭。無論如何，此後歐洲化學界開啟了一系列生物鹼的研究先河。我們現今知道，生物鹼是動植物體內含氮的鹽基性有機化合物，可與酸形成鹽類。大多數生物鹼不溶或微溶於水，多數的生物鹼和酸反應形成的鹽類可溶於水。早期有機化學研究者發現生物鹼鹽通常不溶於乙醚和氯仿這類有機溶劑。通常化學家會運用酸溶液或鹼溶液將生物鹼溶解以進行分離與純化的工作。生物鹼在整個分子結構當中通常會包含碳、氫、氧、氮四種元素。由於植物所含有的生物鹼種類遠高於動物，因此生物鹼也常被稱為植物鹼或是植物鹽基。當中又有1級、2級、3級或4級的胺(amine)等種類。生物鹼多半都有強苦味，並且帶有激烈的生理作用，因此含有大量生物鹼的植物多半不是藥用植物就是有毒植物(其實藥與毒正是一體兩面)。
圖片：出自1897年《科勒藥用植物》中的古柯。古柯所提煉的古柯鹼是人類最早運用的生物鹼藥物化學物質之一，但是它的濫用卻也很廣泛，並影響至今(圖片引自維基共享資源)。
古柯鹼是另一個早期被科學家探究的鹼。古柯鹼在南美洲原住民之間已經至少使用了三千年。雖然印地安人沒有把它純化，但卻已知它最初的用途─運用古柯葉的咀嚼來提神與對抗飢餓以及運用在一些宗教儀式。西方殖民者侵入征服南美洲之後，發現古柯的藥性，便濫用它驅使剝削印地安人，讓他們帶著古柯到銀礦坑長時間工作，以挖掘大量白銀帶回歐洲母國。歐洲人最早開始研究古柯植物的是達維(Humphry Davy)，他原先想將古柯作為替代食物的用途。1860年代，安吉洛‧馬里安尼(Angelo Mariani)在法國推廣他所釀造的著名藥酒馬里安尼酒(Vin Mariani)，其中這個藥酒的鎮痛麻醉功能有很大一部分正是來自於古柯葉。這是十九世紀很著名的藥酒。美國喬治亞州則有另一個受歡迎的古柯酒叫作佩伯頓(Pemberton’s French wine coca)，這個藥酒除了含有古柯鹼以外，還含有另外一種生物鹼─咖啡因。咖啡因其實是植物進行毒他作用相當典型的經典案例，這種生物鹼常常是植物根泌作用所用來抑制其它植物種子發芽生長的物質，而咖啡是其中的佼佼者。尼古丁也和咖啡因類似，不過尼古丁及其衍生物─像是類尼古丁(neonicotinoid)更被人類廣泛使用作為除草劑和殺蟲劑的原料。甚至現今也發現有些鳥類會去撿取人類的菸蒂來放置在牠們的巢穴當中用以殺蟲。二十一世紀，人類逐漸發現尼古丁與類尼古丁製劑進入作物和土壤環境之後所對於蜜蜂蜂群的重大危害，因而逐漸開始禁用或限用。佩伯頓藥酒在美國曾風靡一段時間，裡面的重要風味來自於古柯和可樂果(不是臺灣的那個蠶豆餅乾零嘴，而是一種真的叫『可樂果』─cola的錦葵科植物。可樂果可有趣了，一次含有咖啡因、可可鹼、茶鹼、甜菜鹼等多種生物鹼，在當時被用來作為百日咳和哮喘的治療藥物)。佩伯頓藥酒後來因為亞特蘭大的禁酒令以及後來對於藥物管控的漸趨嚴格，相繼把酒精和古柯的成分拿掉，然後加糖轉換成飲料，就連可樂果的成分也大幅縮水，變成可口可樂(Coca-Cola，話說這個飲料剛開始在1927年的民國時期傳入時，當時的翻譯者曾給它一個叫作『蝌蚪啃蠟』的超級創意怪名字，這導致這個美商的飲料在亞洲賣相超差的，老一輩的長者都會問是什麼蝌蚪啃的蠟？XDD後來由另一位旅英華人科學家蔣彝按照英文的可樂果原意帶有歡樂的意思，重新翻譯為『可口可樂』，這才使得這個美國飲料在東亞大賣)。古柯鹼的純化物大致在1860年代被分離出來，此後逐漸被醫界廣泛使用，但也衍生很多的濫用問題。
圖片：出自1897年《科勒藥用植物》中的金雞納樹插圖。金雞納樹的傳入歐洲和推廣，以及奎寧的提煉，曾為世界許多地方暫時紓解了瘧疾的肆虐(圖片引自維基共享資源)。
金雞納鹼(quinine，也就是奎寧)是從金雞納樹身上所提煉出來。金雞納(Cinchona succirubra)的原名包括Cinchona、Cinchona Bark，或Peruvian Bark，其中Cinchona是為了紀念秘魯總督的太太Chinchon伯爵夫人而得名。其中，succirubra為拉丁文，意思是「紅色汁液」。金雞納樹屬於喬木，原生於厄瓜多爾與秘魯境內的安地斯山脈中高海拔區，後來也移植栽種到印尼及印度。Cinchona屬當中已知有36種以上的種類及雜交者。金雞納樹的植物鹼主要由樹皮中層的柔細胞生成。當中包括25種極相近的生物鹼，其中較重要的有包括奎寧、奎尼丁、金雞寧和金雞尼丁。金雞納皮及其生物鹼多用來治療瘧疾。世界上許多國家仍用奎寧治療瘧疾，但隨著奎寧及其各類人造衍生物的抗藥性日益明顯，二十世紀晚期，由中國科學家屠呦呦研究團隊所從古名青蒿的其中一種植物黃花蒿(Artemisia annua)當中提煉出青蒿素，而成為目前取代奎寧的重要治療瘧疾藥物(但光用青蒿素容易產生抗藥性，因此現今主要仍和其他藥物搭配使用)。不過青蒿素不是生物鹼類，而是一種倍半萜內酯, 它具有獨特的過氧橋結構, 與西方自中世紀以來所熟悉的抗瘧藥均完全不同。青蒿素是透過它的內過氧化物(雙氧)橋，經血紅蛋白分解後產生的游離鐵所介導，產生不穩定的自由基及/或其他親電子之中介物，然後與瘧原蟲的蛋白質結合成為共價加合物，使瘧原蟲死亡。
在自然界當中，植物運用生物鹼作為防衛自己的重要武器。輕則讓想要吃它的草食哺乳動物產生嘴麻、麻辣的效應(例如辣椒素，不過辣椒素對鳥類有優惠，鳥類不僅不怕辣，有些時候類似辣椒素的生物鹼還會調控種子在鳥類消化道所停留的時間，以利於傳播種子)。重則還會讓動物致死，像是茄科植物的龍葵、小顛茄(刺茄)、顛茄、曼陀羅、大花曼陀羅(哮花)等所含有的莨菪鹼(又稱為天仙子鹼或是天仙子胺)具有中樞抗膽鹼活性，中毒時會產生口乾、幻覺、昏迷等神經現象，嚴重時會致死；但是莨菪鹼的消旋體：也就是阿托品(Atropine，或譯為阿托平)，卻是治療神經毒氣或殺蟲劑中毒的重要藥物，也用於調整心跳過緩。阿托品的化學結構是在1889年由德國有機化學家里夏德·維爾施泰特(Richard Martin Willstätter)所發現，維爾施泰特對德國化學界的同化作用與酵素化學貢獻卓著，但其猶太人的血統卻無法見容於德國二戰時期的民族意識形態，後來被迫流亡到瑞士，在瑞士鬱鬱而終。菸草所含的菸鹼與檳榔所含的檳榔鹼則都被證實是會造成細胞變性的致癌物質。植食性昆蟲作為植物的重要傷害者，植物分泌生物鹼當然也對這類昆蟲毫不手軟，植物鹼對於植食性昆蟲的作用包括：刺激或抑制採食、觸殺作用、干擾產卵、干擾抑制存活後代繁衍、麻痺作用、影響蟲體體壁功能或趨避作用等等，這些機制後來也有很多被人類用來作為農業殺蟲製劑的原理。自然界當中某些蛙類(如箭毒蛙)、蠑螈或魚類當中也可以發現某些生物鹼。也有一些有毒的昆蟲具有生物鹼毒性。箭毒蛙會從食物當中攝取到有毒物質，然後儲存在皮膚上的毒腺。一些箭毒蛙可以從攝食到的多種昆蟲或其它節肢動物，如甲蟲、馬陸等獲取高達800種以上的生物鹼類毒物。而紐幾內亞的黑頭林鵙鶲和藍頂鶥鶇等鳥類。在皮膚與羽毛上所帶有的特殊箭毒蛙鹼複合物，和箭毒蛙的機制很類似。其毒性來源同樣是源自於牠們經常食用的耀夜螢科有毒甲蟲。
圖片：麥角中毒患者，取自1515年格呂內瓦德所繪《聖安東尼的誘惑》局部(圖片引自維基共享資源)
除了動植物可以產生生物鹼，一些真菌同樣可以生出有毒的生物鹼。例如寄生在黑麥中的一種麥角菌的乾燥菌核，被稱為麥角(ergot)。這個結構含有許多成分，包括麥角鹼類，膽鹼和乙醯膽鹼等。麥角鹼類在化學結構上其實是麥角酸的衍生物，是真菌界有名的毒物質。中世紀麥角毒素曾在歐洲造成數次大規模的未知瘟疫，又被稱為『聖安東尼之火』(Saint Anthony’s fire)，那種瘟疫被稱為聖安東尼之火病(Ignis Sancti Antonii)。據說得到瘟疫者會四肢肌肉抽筋，接著手足、胸部與牙齒感到麻木，之後這些部位的肌肉逐漸潰爛剝落，直到死亡，死狀悽慘。孕婦則會因為這樣的病而流產，就連家畜吃了感染麥角菌的牧草，也會引起嚴重中毒。這種瘟疫蔓延幾個世紀，每過一些時間便會爆發一次。有如聖火一般的天譴。直到1938年瑞士化學家艾伯特‧霍夫曼(Albert Hofmann)由麥角酸中合成出麥角二乙胺(LSD)，才找出了麥角造成致幻中毒的原因。中世紀的人因為誤食了真菌汙染的穀物，而產生精神症狀和致死。
生物鹼發現與有機酸發現的探索源流都相當的有趣，這兩類物質一酸一鹼，也都在自然界扮演著舉足輕重的角色。它們除了擔負了類同於無機酸鹼物的酸鹼中和產鹽，更多了許許多多的化學作用和對於動植物的影響，並且對於植物與病蟲害的交互作用，或是動植物之間，或是植物和植物之間，或是動物和動物之間彼此的防衛機制等等。這些都是大自然運作的重要環節。同時生物鹼和有機酸也同樣在人類的醫學與工業等方面給予了重要的影響。
延伸閱讀：
1.【毒不可耐】箭毒蛙的生物毒物特性
https://hk.thenewslens.com/article/92063
2.毒乎？藥乎？──能治病也能害人的生物鹼
http://lib.cysh.cy.edu.tw/science/content/1987/00120216/0013.htm
3.St. Anthony's Fire -- Ergotism
https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=14891
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