[個人寫作]百年卡介苗與其今日的新應用－小蟑螂的土土小窩

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圖片：電子顯微鏡下的人類結核桿菌(圖片引自維基共享資源)。

作者：嚴融怡

最近，人類使用了近百年的古老卡介苗，在美國與日本的最新研究中顯示，將可能成為繼【瑞德西韋(Remdesivirr)】─美國藥廠吉利德科學(Gilead Sciences)於2015年原本研製用以對付伊波拉病毒的廣譜抗病毒藥物、【阿比多爾(Arbidol)】─前蘇聯於1970年代所研發的抗流感藥物、【羥氯奎寧(Hydroxychloroquine)】和【氯奎(Chloroquine，CQ】─這兩者是由奎寧(quinine) 這種人類已使用三百多年的抗瘧藥物所衍生的人工合成物並且也都是老藥新用、【法匹拉韋 (Favipiravir or Avigan】─由日本富山大學醫學部白木公康教授與富士膠片旗下富山化學工業 (今富士膠片富山化學)共同研發的抗多種RNA病毒用藥、【娃兒藤生物鹼(tylophorine compounds)】─是印度藥草植物(Tylophora indica)所提煉治療氣管炎和支氣管炎的活性成分並被國衛院李秀珠博士實驗室作為重點對抗新冠病毒的研發方向、【以幹細胞治療復原肺炎造成的纖維化】─陽明大學團隊正在努力的方向...等醫學研究之後最新被認為對防治新型冠狀病毒 (COVID-19)具有重要潛能的醫療方向。卡介苗本身就是主要針對結合桿菌的疫苗，因此它所協助對抗冠狀病毒的途徑也就是透過疫苗注入來訓練先天性免疫反應，提升免疫系統本身對抗不同細菌和病毒的效能。甚至於還有報導認為卡介苗的普遍接種是臺灣之所以能夠有較少新冠肺炎病患的重要遠因。那麼卡介苗到底是怎樣的疫苗呢？

卡介苗(Bacillus Calmette–Guérin, BCG)是由法國人卡邁爾(Albert Calmette, 1863-1933)和介蘭(Camille Guérin, 1872-1961)所在法國里耳(Lille)的巴斯德研究室中，於1921年研發成功，用來對付結核病的減毒活菌疫苗。這個疫苗的名稱便是為了紀念兩個發明者，結合兩者的名字而來。卡介苗的問世對於人類一直感到相當棘手的肺結核(古代又稱為肺癆病)以及其他結核病產生了極重要的助益，尤其是對嬰兒預防嚴重結核病（包括結核性腦膜炎）最為有效，預防率超過 70%。因而成為全球防癆體系的重要角色至今。這個疫苗甚至於對另一項同樣纏繞人類歷史甚久的傳染病─麻風病(漢森病，Leprosy)也具有一定的抑制作用。

1811年由J. Pass所記錄帶有牛痘膿皰的牛乳房(圖片引自維基共享資源).jpg

圖片：1811年由J. Pass所記錄帶有牛痘膿皰的牛乳房。牛痘的發現使得人類克服了縈繞數千年的天花肆虐但是十九世紀末簡單複製牛痘經驗作為結核桿菌的防治模式卻出現了大問題(圖片引自維基共享資源)。

1854年，一位名叫Jean Antoine Villemin(1827-1892)的法國醫師，發現牛的結核病，並採用接種的方式，證明結核病可由牛傳染給兔、人傳給兔或兔傳給兔等。德國微生物學家柯霍(Robert Koch, 1843-1910)在1882年發現了結核病的致病菌(Koch's bacillus, Mycobacterium tuberculosis, M. tb)，不久之後也發現了牛型結核菌(M. bovis)。由於當時人類剛剛成功以接種牛痘(Cowpox)疫苗成功地預防抗阻了人類天花(Smallpox)的傳染散播。因此當時學者們普遍認為牛痘疫苗範例應該也可以依樣畫葫蘆設法應用在其他的疾病防治。於是設法藉由染患結核病牛隻以尋求預防人類結核病疫苗的研究成為當時的重要方針，然而在十九世紀末義大利採用牛型結核菌(M. bovis)作為疫苗的臨床試驗卻造成了大災難，因為M. bovis和M. tb一樣都可對人類產生致病性，同樣會造成人類染患結核病！

在悲劇性的醫學試驗之後，另一群科學家設法研究如何降低病原體毒性的方法。1903年，范貝林(Emil von Behring)提出年幼病人可從消化道感染結核菌的觀點。曾經在越南致力研究絲蟲疾病與其他熱帶疾病、民俗食物發酵、眼鏡蛇蛇毒免疫血清療法、法國北部礦工鉤蟲病、以及在里爾開發細菌床處理汙水等研究的卡邁爾(Albert Calmette)與獸醫微生物學家介蘭(Camille Guérin)進行研究合作，以實驗驗證范貝林的論點，發現幼牛果然可以經由吞食而感染結核菌。而且若吞食一種人類輕微型的結核菌，康復後便能得到免疫的效果，之後可以對抗毒性較強的結核菌。卡邁爾還發現，如果將結核菌加熱處理後，仍可以製作一定效果的疫苗。此外，他還發現膽汁能夠弱化結核菌的毒性。這使他有信心如果能夠利用弱化後的活菌製作疫苗，應該可以克服當年柯霍以來科學家模仿牛痘失敗的慘劇。但就在研究的關鍵年代(1915年)，卡邁爾工作所在地的里爾淪陷在德國軍隊之手，不但他的研究工作被迫中斷，而且他的妻子還被德軍拘留作為人質。卡邁爾只好利用這段無法進行實驗的時間，專注於整理多年研究結果，並寫成一篇專題論文(這篇論文後來在第一次世界大戰結束後的1920年發表。也是人類早期結核病研究史極為重要的整理研究報告)。

在卡邁爾(Albert Calmette)與介蘭(Camille Guérin)的研究中，他們運用含有甘油-小牛膽汁-馬鈴薯的培養基來培養牛型結核菌(M. bovis)，能讓細菌的毒性減弱；於是從患有結核性乳房炎的乳牛分離出M. bovis，再用這種培養基反覆培養，從1908年起，每3週繼代培養1次，隨著培養次數愈多，細菌毒性也逐漸降低；到了1919年，減毒的M. bovis對實驗動物已不再具有毒性─雖然能讓實驗動物受到感染，卻不會產生結核病。卡邁爾約當在同一時間(1917)被任命為巴黎巴斯德研究所的副所長。當時里爾仍在德軍占領之下，他度過重重艱難才輾轉來到巴黎。這時另二位科學家奈格(Leopold Negre)與伯蓋(Alfred Boquet)也加入卡邁爾與介蘭的團隊。實驗轉移到巴黎的巴斯德研究室繼續進行，到了1921年，歷經13年，並培養了230代的減毒牛型結核菌(M. bovis)，終於被成功研發成為預防人類結核病的疫苗─『卡介苗』("M. bovis BCG" or "bacillus calmette-guerin; BCG")。由於牛型結核菌與人類結核菌在遺傳上血緣關係很接近，因此所製作的疫苗不僅能使動物免疫，也同時對人類結核病有效。

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圖片：引領降低牛型結核菌減毒試驗的卡邁爾(Albert Calmette)(圖片引自維基共享資源)

卡介苗預防接種的原理，是透過減毒的、理論上無害的牛型結核菌透過人工接種感染，使正常免疫力的人體宿主能在6-8週產生後天細胞型免疫，則當日後若真正遭遇人類結核桿菌便可經由正常的免疫記憶，在48-72小時內，活化有效的細胞型免疫反應來殲滅入侵的結核桿菌(此即柯霍氏現象，Koch's phenomenon，即第4型免疫反應)。若沒有接種過疫苗而產生後天免疫力的保護，感染結核菌的人，則須花上長達6-8週的緩慢時間來產生細胞型免疫，而且被圍剿的結核菌往往會暫時在體內潛藏，而不易被殲滅。結核病對嬰兒的殺傷力尤其嚴重，因為嬰兒的免疫機能較弱，往往經常來不及產生細胞型免疫便可能因為活躍的結核桿菌所引起的嚴重結核病致死，或者是遭受中樞神經結核病所產生的嚴重後遺症等等。卡介苗對嬰幼兒預防嚴重結核病(包括結核性腦膜炎)非常有效，預防率可超過70%。這在十九世紀中期以來結核病肆虐(著名的音樂家蕭邦 (Frederic Francois Chopin)就是死於肺結核)，直到二戰結束結核病達到另一高峰的階段而言(《亂世佳人》(Gone with the Wind)的女主角費雯麗(Vivien Leigh, Lady Olivier)也是死於肺結核)，卡介苗的出現可說是當時人們抵抗結核病的曙光，聯合國世界衛生組織(WHO)於是大力推動卡介苗的接種，至1974年全球已接種了15億劑卡介苗。1974年之後，WHO又推動了包括卡介苗接種的全球擴大疫苗接種計畫 (Expanded Programme on Immunization, EPI)，每年估計約1億人接種卡介苗。而臺灣自1970年代以來，更是持續積極推動學生普及接種卡介苗。由於臺灣的卡介苗高度接種率，而在最近的新型冠狀病毒(COVID-19)擴散過程當中，截至2020年四月初，臺灣的新冠染病率相對較低，也因此讓歐美等國注意到這樣的現象，並且注意到臺灣卡介苗疫苗接種普遍性所可能對抵抗新型冠狀病毒的正面效益。在南亞，卡介苗也已經普遍使用了數十年。印度和巴基斯坦於1948年開始使用卡介苗，而斯里蘭卡則是在1949年開始強制接種卡介苗。與歐洲和北美近期的新冠肺炎病例數相比，而且排除掉相對人口規模或是衛生條件等因素，南亞國家地區的COVID-19受感染病例其實也得力於卡介苗，具有相對較低的疫情。紐約理工學院生物醫學科學助理教授貢薩洛·奧塔蘇(Gonzalo Otazu)在近期研究指出：『沒有實行卡介苗注射政策的國家，例如義大利、荷蘭與美國，和長期實行卡介苗疫苗普遍施打的國家相比，受到新型冠狀病毒(COVID-19)的影響更大。』

雖然最近世界衛生組織(WHO)發表聲明表示：『沒有證據顯示，卡介苗(BCG)可以保護人們免受COVID-19病毒的感染。在沒有證據的情況下，WHO也不建議接種BCG疫苗來預防COVID-19。』而且對世界上的某些大型藥廠而言，新藥的研發也遠比重拾卡介苗這樣的老舊疫苗要來得有經濟效益得多。不過有關於卡介苗所對於COVID-19可能具有的抑制性，其實仍是不少科學家認為應該研究的，因為這不僅有助於以現有的卡介苗疫苗資源投入抗冠，又可以藉由過去卡介苗的研究基礎，更為深入了解相關的免疫機制。

卡介苗雖然安全性頗高，接種卡介苗又可同時預防結核性腦膜炎、粟粒性結核病與肺結核病等等。然而卡介苗如果是接種到免疫異常的人，也可能會產生嚴重的後果。過去曾有免疫異常的人因為接種卡介苗而產生瀰漫性卡介苗感染症或是卡介苗骨髓炎等嚴重疾病。依據2007-2008年的主動監測資料，臺灣卡介苗骨髓炎的發生機率為每接種百萬劑約發生53例。雖然機率並不高，但仍是有病例的產生。有些小孩腳部骨頭被侵蝕、或出現不明腫塊，比較嚴重的兒童病例甚至也曾出現脊椎被侵蝕，而導致終身都得穿戴支架等情形。由於卡介苗骨髓炎往往發生在接種後數個月至數年之間，加上結核菌本就屬於較為低調的病原體。因此接種卡介苗兒童如果伴隨有不名的骨頭疼痛、行動發育異常或反覆發燒時，則必須要注意體質問題以及可能的卡介苗感染症問題。

晚近以來，卡介苗這個人類使用一百多年的古老疫苗，其實並非新冠疫情爆發後才又冒出新聞版面。事實上，卡介苗的應用已經不再僅只於結核病的防疫。晚近以來，醫學家在對付膀胱癌這種切除手術之後五年內仍有七成復發率的頑強腫瘤，便發現卡介苗有相當獨特的用處─在切除腫瘤的癌症患者身上灌注卡介苗，可以刺激免疫系統提升，並有效攻擊腫瘤細胞，達到預防復發的效果。卡介苗甚至可讓復發率降低一半以上，比很多化療藥物的成效更好。雖然在激發免疫系統的過程中仍可能會有發燒、頻尿、血尿、肌肉痠痛等副作用，但其實比不少其他藥物的使用副作用還要少一些。膀胱內卡介苗灌注治療，是經由導尿管直接注入活的減毒卡介苗疫苗菌，之後誘導免疫系統在作用過程當中一起殺死或預防膀胱黏膜上腫瘤細胞的目的。科學家形容卡介苗有點像是某種程度的訓練員，來訓練人體免疫系統對付內外疾病的能力。不過，這樣的訓練員未來是否還能為人類繼續貢獻更多的層面，甚至成為對抗新冠疫情的重要輔助力量，這些都還有待更多的研究去闡明。

參考引用資料：

1.林祖偉。肺炎疫情：瑞德西韋和阿比多爾是否有望成為抗新冠「神藥」。BBC中文網。

https://www.bbc.com/zhongwen/trad/science-51655341

2.陳秀玲。卡介苗是用來預防何種疾病呢？。高醫醫訊月刊第二十九卷第四期。

http://www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/9809/9.htm

3.瘦騾。話說卡介苗。防癆雜誌2014年春季號。

https://www.tb.org.tw/uploads/103_sp/01.pdf

4.小植物的大功效：終極新型冠狀病毒的藥物 ─國家衛生研究院電子報

https://enews.nhri.org.tw/?p=2997

5.卡密特–卡介苗的發明人 ─科技大觀園

https://scitechvista.nat.gov.tw/c/sWl8.htm

6.卡介苗資料單